גן הפמפ   MEFV gene

 

 

 

 

בדיקת הגן לפ.מ.פ.

 

 

עברו עוד כ-5 שנים של מחקר מאומץ, עד שבששנת 1997 נחשף הגן הגורם למחלת הפ.מ.פ., ואותרו מספר מוטציות (שינוי בגן הגורם למחלה – זכרו את צבי הנינגה שהם מוטציות של צבים רגילים ועל כן יש להם תכונות חדשות של כוח וחוכמה).  שינוים אלו בגן נמצאו רק ב"כרומוסומים נשאים" - כלומר, בחולי פ.מ.פ. נמצאו מוטציות על שני הכרומוסומים, בנשאי פ.מ.פ., כמו בהורי החולים (הנושאים את הגן אך אינם חולים), נמצאה מוטציה על הכרומוסום הנשא בלבד. במאות רבות של כרומוסומים תקינים (אנשים ללא מחלה ללא סיפור משפחתי) לא נמצאו מוטציות. תוצאות אלו הושגו ופורסמו על ידי הקבוצה הבין-לאומית לחקר מחלת הפ.מ.פ., שכלל בנוסף לרופאי מכון הלר וקבוצת ה- "מכון הלאומי לבריאות" האמריקאי, גם מדענים מ"המכון הלאומי לחקר הגנום בבית-חסדא",  חוקרים מקבוצת המרכז הרפואי "סדר סיני" בלוס אנג'לס, חוקרים מאוניברסיטת מישיגן ומדענים מאוניברסיטת "אדלהייד" באוסטרליה וממעבדת המחקר הלאומי בלוס אלמוס שבניו מקסיקו. בעבודה זו שובט (שובט= בודד ונבדק מבנהו  (רצף חומצות הגרעין ממנו הוא מורכב) גן הגורם לפ.מ.פ. בשלמותו, נקבע המבנה של החלבון, הנוצר על ידי הגן, עם רצף מלא של החומצות האמיניות (חומצה אמינית= החומצה ממנה בנויים החלבונים) בחלבון, שכונה בשם פירין. כמו כן תוארו מספר מוטציות בגן, בכרומוסומים הנושאים את המחלה.

 

מבנה גן הפ.מ.פ. והחלבון פירין וביטויו ברקמות שונות

הגן מורכב מ  781  חומצות אמיניות. החלבון כונה פירין - Pyrin (ביוונית עתיקה פירושו "אש" או "חום גבוה"). בבדיקת הביטוי של חלבון הפירין ב- 15 רקמות תקינות, נמצא ביטוי בתאי הדם הלבנים בלבד. לא נמצא ביטוי של חלבון הפירין ברקמת כבד, טחול או בתאים של קרום המעי.

 

המוטציות שנמצאו בחלבון הפירין בחולי פ.מ.פ.

 

עד כה נתגלו למעלה מ- 26 מוטציות בגן הפירין (ויש עוד שעדיין לא נתגלו), רק בחולים או על הכרומוסומים הנשאים. המוטציות קרו בקצה הגן.  החלבון בנוי מחומצות אמינו – שהם חומצות מיוחדות קבועות, שהסדר בהן הן מסודרות בחלבון מקנה לו את אופיו ודרך פעולתו בגוף. המוטציה השכיחה ביותר נמצאה בחומצת האמינית 694 של חלבון הפירין, ושם הייתה התוצאה שיחלוף חומצת אמינו באחרת (מזכיר טעות דפוס בספר). מוטציה זו נמצאה ביהודים יוצאי צפון אפריקה, ביהודים יוצאי עיראק, בארמנים, בתורכים ובערבים.

מוטציה שכיחה אחרת אחראית לשחלוף חומצות אמינו אחרות במקום 726 בשרשרת החלבון. מוטציה זו נמצאה בחולי פ.מ.פ. יהודיים יוצאי עיראק, ביהודים אשכנזים, בדרוזים ובארמנים (לא ביהודי צפון אפריקה).

המוטציות נמצאו ב 85% מהכרומוסומים הנשאים. במספר חולים נמצאו שתי מוטציות, כגון M694V ו- V726A (אחת על כל כרומוסום נשא), שכל אחת מהן הועברה על ידי אחד ההורים, אף אחת מהמוטציות לא נמצאה בכרומוסומים שאינם נשאים, בבני המשפחה של החולים ובמאות כרומוסומים תקינים.

רצוי לציין, שמאחר שהמוטציות נמצאו ב 85%  מהכרומוסומים הנשאים שנבדקו, יש לצפות למוטציה נוספת או למספר מוטציות נוספות, הקיימות כנראה במקום אחר לאורך הגן.

חלבון הפירין, כמו גן הפ.מ.פ. לא היה ידוע עד כה.  גן הפירין מתבטא רק בתאי הדם הלבנים, ואינו פעיל בכל סוג אחר של תאים שנבדקו, כולל תאי לשד עצם ותאי מוח עובר, בהם באים לביטוי מירב הגנים הקיימים. אחת התופעות האופייניות הקורות בדלקת היא הצטברות תאי דם לבנים באזור הדלקת, תופעה המתרחשת גם באזורי הדלקת בפ.מ.פ., והמתרחשת בקרום המפרקים, קרום המעי, הריאה והלב. תאי הדם הלבנים מגינים על הגוף בפני "פולשים", המנסים לחדור לרקמות שונות, במיוחד חיידקים. הם משמשים קו הגנה ראשון של הגוף, ובעקבות הופעתם המיידית באזורי הדלקת הם פועלים באמצעות "בליעה" והפרשת חומרים רעילים לחיידקים, כדי להילחם ב"פולשים".

 

 

 

המוטציות שנמצאו גורמות לשינוי מזערי בגן, כלומר השפעתן אינה חמורה בדרך כלל, וכל אחת מהן אחראית לשחלוף חומצה אמינית אחת ברצף החומצות האמיניות הקבוע של חלבון הפירין התקין.  השינויים המזעריים הללו מובילים לשינוי בצורה של חלבון הפירין. השוני בצורת החלבון מוביל כנראה לליקוי בתפקודו התקין של חלבון הפירין בוויסות הדלקת. בהתקפי פ.מ.פ., המתאפיינים בדלקת חדה בקרומים, מגיעים תאי דם לבנים בהמוניהם לאזור הפגוע, ומעוררים דלקת חדה, במקום שאיננה דרושה להגנת הגוף מפני גורם פולשני. הליקוי בחלבון הפירין הוא קרוב לוודאי האחראי להתפרצויות הדלקתיות המיותרות, המאפיינות את מחלת הפ.מ.פ.. סביר להניח, שחלבון הפירין נועד לבלום דלקת בעודה באיבה.  קרוב לוודאי, שבחולי הפ.מ.פ. מספיק גירוי מזערי כגון חבלה קלה, או מצב של דחק, שתגרור בעקבותיה דלקת חדה, הנבלמת בתחילתה על ידי חלבון פירין תקין, באנשים שאינם לוקים בפ.מ.פ..

העובדה, שבמחלת פ.מ.פ. תופעות הדלקת הן אקראיות, מתיישבת היטב עם השינוי הקל המתרחש בחלבון הפירין. סביר להניח, ששינוי יותר מהותי בחלבון זה, יוביל להפרעה קשה ביותר, ואולי אף למצב שאינו מאפשר חיים, ויביא למוות עם הלידה או בשלב עוברי מוקדם.

חשיפת תפקודו המדויק של חלבון הפירין יעזור ללא ספק להבנת של התקפי הדלקת והחום בחולי פ.מ.פ.. יש לצפות בעתיד למציאת תרופה נוספת לטיפול בחולי פ.מ.פ., נוסף לכולכיצין, שדרך פעולתו אינו מוכר, וקרוב לוודאי שהדבר יתברר בעקבות התגליות הצפויות בעתיד. יש לצפות שבעתיד יפותחו תרופות נוגדות דלקת, המבוססות על שיפעול חלבון הפירין, שיוכנסו לשימוש כטיפול בדלקות מפרקים ובדלקות מעיים לא זיהומיות.

התועלת המיידית הקשורה לגילוי הגן והמוטציות היא בפיתוח תבחין אבחנתי, המבוסס על מציאות מוטציה בחלבון הפירין, שאפשר אבחון ודאי ומהיר. כמו כן, ניתן יהיה באמצעות בדיקת קיום מוטציה בחלבון הפירין, לאבחן נשאים של מחלת פ.מ.פ.. 

 

לאחר עוד מספר שנות מחקר נמצאו חלבונים  דומים במחלות חום אחרות, הנושאים אתר על החלבון הנקשר לחלבונים הידועים כגורמים למוות מתוכנן של התא  (כאשר הגוף, או תא מחליט שאינו נחוץ יותר, מזיק, זקן, עבר שינוי ממאיר, הוא עובר תהליך של מוות מתוכנן (  apoptosis  )  .  התמונה המורכבת נראית כך (אין צורך להיכנס להסברים - הסיפור מורכב ומסובך מדי ):

 

 

יש להבין שהעדר שתי מוטציות איננו שולל אבחנה של פמפ כיום.  ככל שמעמיקים לחקור, אנו רואים יותר ויותר חולים ללא המוטציות הידיעות לנו עם מחלה אופיינית המחייבת טיפול בכולכיצין.  כיום מצאנו 2 מוטציות רק ב 40%  מהילדים עם פמפ, ב- 30%  נמצאה מוטציה בודדת ובעוד 39%  לא נמצאה אף מוטציה ידועה (מה- 3 השכיחות הנבדקות) על אף מחלה אופיינית ותגובה טובה לכולכיצין. 

 

הקשר בין התמונה הקלינית המתבטאת בחומרת מחלת הפ.מ.פ. לסוג המוטציות בחלבון הפירין

 

קיים שוני קליני מסוים בקבוצות שונות של חולי פ.מ.פ., בעוד שהתקפי חום גבוה המלווים בכאבי בטן או בית חזה, מהווים את הסמן הבולט והשכיח ביותר של המחלה, קיימות קבוצות, בהן התקפי דלקת המפרקים נדירות, או שאינן קיימות כלל. דווח על סדרות חולים, בהן לא נמצא עמילואידוזיס בחולים, ובאחרים לא הוכרה התופעה של אדמנת דמוית ורדת (שושנה), השכיחה בסדרת החולים שלנו

בעבודה קודמת, הבחנו בתופעות מחלה חמורות יותר בחולי פ.מ.פ. יהודים ממוצא צפון-אפריקאי לעומת אלה ממוצא עירקי, שהתבטאו בגיל תחילת מחלה מוקדם, בשכיחות התקפים רבה ובשכיחות גבוהה של דלקת מפרקים ואדמנת דמוית ורדת בחולים ממוצא צפון-אפריקאי, לעומת חולי פ.מ.פ. ממוצא עירקי. לאחרונה בחנו את התופעות הקליניות בחולי פ.מ.פ., בהם קבענו את סוג המוטציה בחלבון הפירין. בבדיקת שתי הקבוצות נמצא, שבחולים עם שתי מוטציות מסוג M694V, המחלה יותר קשה, והתבטאה במדדים הבאים: גיל תחילת מחלה נמוך, שכיחות התקפים גבוהה, מינון כולכיצין גבוה של הדרוש למנוע התקפים, שכיחות גבוהה של דלקת מפרקים ושל אדמנת דמוית ורדת. בסיכום ניתן לומר, שחולי פ.מ.פ. עם 2 מוטציות מסוג M694V, לוקים במחלה קשה יותר מחולים בעלי מוטציות שונות או צירוף מוטציה M694V עם מוטציה נוספת.

 

מקור המוטציות ופיזורן ברחבי תבל

 

מחלת הפ.מ.פ. נפוצה ביהודים, בארמנים, בתורכים, בדרוזים, בערבים, באישורים ובמיעוטים אחרים במזרח התיכון ובארצות הים התיכון. למרות שמעולם לא היה קיים ספק לגבי הקשר הקדום בין יהודים מעדות שונות, מוכיחה בעליל זהות המוטציות M694V  ו- V726A, שנמצאו בחולי פ.מ.פ. יהודים ממוצא צפון-אפריקאי, עירקי ואשכנזי, את הקשר המשותף לעדות ישראל השונות, למרות פירוד במשך אלפיים שנה ומעלה. זהות זו בין המוטציות והעובדות ההיסטוריות של פירוד במשך 2600 שנה, לפחות בין יהדות צפון אפריקה לזו של עיראק ואשכנז מוכיחות שהמוטציות קרו לפני למעלה מ2500-  שנה. קיום מוטציות זהות יהודים, בארמנים, בתורכים, בדרוזים ובערבים מוכיח, שהמוטציות קרו בתקופה עוד יותר קדומה, המתאימה לסיפור התנכי של בני שם והם: עילם, אשור ארפכשד, לוד וארם. אומנם בפירוש א' ש' חרטום בעריכת מ' ד' קאסוטו מצוין, שעמים בשם לוד וארם אינם מזוהים, אבל הם היו שבטים נודדים, שהשתקעו לבסוף בצפון לארץ כנען וצפונית מזרחית לה. מציאת המוטציות זהות בגן הפירין בתורכים, בארמנים וביהודים, מרמזת אולי על כך, שבני לוד וארם אינם אלא תורכים וארמנים, ושהמוטציות התרחשו לפני אלפי שנים, בתקופה הקדומה של שם ובני שם בתקופת התורה.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

קדחת שר- פיי משפחתית

 



 

לכלבים הסיניים שר פיי יש שני דברים משותפים עם בני האדם.  האחד יש להם גן הגורם לעור שהוא גדול "במספר מידות" מהגוף שלהם.  יש מחלה דומה בבני אדם (cutis laxa )     הנראים כך:

 

 

 

 

 

ויש להם מחלה דומה להפליא לפמפ:  התקפי חום, דלקת קרומי המעי, ריאות ולב, דלקת מפרקים ואף אמילואידוזיס.  שם לא נמצא הגן הידוע בבני אדם כגורם המחלה.