תרופות נוגדות TNF

 

התרופות החדשות המבוססות על ביוטכנולוגיה הן אנברל, רמיקיד והומירה.

 

 אלו תרופות מקבוצת תרופות נוגדי TNF- Anti-TNF agents - אלה תרופות חדשות שהוצגו בשנים האחרונות. הן חוסמות באופן ייחודי את ה-TNF ) tumor necrosis factor), שהוא חומר מתווך חיוני בתהליך הדלקתי. 

 

 בתרופות  מחברים במעבדה חלבונים "טבעיים" או מהונדסים גנטית זה לזה ליצור תרופה עם יכולת לפגוע ב"מטרה" צרה ככל האפשר ללא נזק במקומות אחרים לא רצויים (בדומה ל"פצצות החכמות"). 

 

התרופות מכילות שני מרכיבים

 

החומר המזהה   TNF   וקושר אותו :

אנברל – חלבון דמוי הקולטן הטבעי  של TNF המיוצר במעבדה באופן סינתט

רמיקיד נוגדנים נגד TNF שהופקו מעכברים 

הומירה  נוגדנים נגד TNF שהופקו

 

 (משותף לשתי התרופות) הוא מקטע של הנוגדן האנושי:  הנוגדן חצוי לשניים- את החלק המזהה את הגורם הפולש לגוף כרתו והשאירו רק את החלק היודע לקשור את הנוגדן למעטפת תאי הדם (לימפוציטים) שהם תאי הדלקת.  שני החלבונים חוברו לחלבון אחד.  פעולתו היא סילוק TNF מהדם, וקשירה של הנוגדן עם ה TNF קשור ללימפוציטים - פעולה הגורמת לדיכוי שלהם. פעולה נוספת של הרמיקיד באופן שונה מתרופות אחרות כמו אנברל היא נטרול חומר מעורר דלקת נוסף הנקרא לימפוטוקסין.

 

 

 

הומירה היא תרופה מקבוצת התרופות הביולוגיות, שהן תרופות הבנויות מחלבונים ולא מחומרים כימיים. הומירה מנטרלת חלבון הדלקת TNFα.

TNFα חומר המופרש בתהליך הדלקת, מקור השם הוא מהגילוי הראשון שלו כחומר שהופרש מלימפוציטים וגרם לנמק בגידולים). 

לכל תאי הדלקת בגוף קולטנים – חלבון על פני דופן התאים בגוף, המיועד לזהות ולקשור באופן ייחודי חלבונים המופרשים מתאים אחרים. הקשירה לקולטן מפעילה אותו מעוררת שרשרת תגובות בתוך התאים. מונעת היקשרותו של TNFα  לקולטן שלו על גבי תאי הדלקת ובכך מנטרלת את פעילותו.

הומירה הייתה התרופה השלישית שאושרה ע"י  FDA  FDA Food and Drug Administration     סוכנות המזון והתרופות האמריקאית אחרי אנברל ורמיקיד לשימוש בדלקות מפרקים. 

בניגוד לתרופות נוגדות  TNFα אחרות, הומירה היא התרופה היחידה המורכבת כולה מחלבון הומאני – מחלבונים אנושיים. רמיקיד מבוסס על חיבור נוגדנים אנושיים עם נוגדנים של עכבר, ואנברל חלקו חלבון אנושי וחלקו מיוצר בהנדסה גנטית. 

הומירה אושר לשימוש בסוף שנת 2002  לטיפול בדלק מפרקים שגרונית, דלקת מפרקים פסוריאטית, מחלת קרון, דלקת מפרקי הגב  (ankylosing spondylitis)  פסוריאזיס קשה עד בינוני ובשנת  2008 גם לדלקת מפרקים של גיל הילדות.  

התכשיר מגיע במזרקים של  0.8  סמ"ק מוכנים לשימוש:  "עט הומירה".  התכשיר ניתן בהזרקה תת עורית וניתן בבית ע"י החולה או בן המשפחה. 

הומירה הוכחה יעילה בדלקת מפרקים עם ריבו מפרקים בילדים מעל גיל 4 שנים.  התרופה ניתנת לאחר כישלון  מתוטרקסט, וניתנת ביחד עם מטוטרקסט.

הומירה היא תרופה אימונוסופרסיבית – מדכאת מערכת החיסון.  החשש לכן הוא מדיכוי חיסוני העלול להוביל לזיהומים חמורים כדוגמת שחפת  או מחלות וירליות פטריות או חיידקיות.  יש תיאורים של התפתחות לימפומה (סרטן בלוטות הלימפה) או גידולים אחרים.  מקרים נדירים של פגיעה כבדית חמורה או מחלות דמיאלינטיבית (דלקת של מערכת העצבים הגורמת להתפרקות מעטפות השומן של העצבים ולנזק נוירולוגי)   אי ספיקת לב נדירה ביותר.  

 

  ציוני דרך

אפריל 1995 – חברת Cambridge Antibody Technology Limited חתמה על חוזה עם חברת Knoll Aktiengesellschaft לפיתוח הומירה.

מרץ 2001 Abbott Laboratories רכשה את חברת  Knoll Pharmaceuticals 

יוני 2001  דיווח ראשון ממחקר ARMADA   על יעילות הומירה בטיפול בדלקת מפרקים של מבוגרים (דלקת מפרקים ריאומטואידית).

דצמבר 2002 FDA אישר שימוש בהומירה בהתוויה של דלקת מפרקים ריאומטואידית. 

פברואר 2008 אושר שימוש הומירה בדלקת מפרקים של גיל הילדות.

 

 

מחקרים שבדקו יעילות הומירה בטיפול בדלקת מפרקים

למרבית המחקרים ניתנו שמות, על פי רוב ראשי תיבות של הגדרת המחקר.

 

מחקר  ARMADA במחקר על 271   חולים שנמשך 24 שבועות, ונעשה בצורה:  "כפול סמיות ומבוקר-אינבו "(שהוא התרגום לעברית של  double blind randomized 

, בו מחצית מהמטופלים מקבלים אתה התרופה, ומחצית שניה מקבלים תרופה "ריקה" – אינבו, כאשר המטופלים והרופאים אינם יודעים ("עיוורים") מי קיבל תרופה ומי אינבו עד סיום המחקר). הומירה ניתנה במינונים שונים.

במחקר זה נמצא כי 67.2% מהחולים הגיבוי בשיפור של 30% בתלונות ובעוצמת הדלקת,  55.2% נמצאה ירידה ל 50% בדלקת וב  26.9%  היה שיפור של 70%     כאשר ניתנה התרופה במינון המומלץ היום של 40 מ"ג אחת לשבועיים.

 

מחקר   STAR לבדיקת בטיחות התרופה 636 מטופלים.

 המחקר עקב אחרי 636 חולים משך 24 שבועות ונועד לבדוק בטיחות התרופה, מצא  הבדלים קלים בלבד בשכיחות של תופעות לוואי, כולל תופעות לוואי חמורות בין חולים מטופלים וחולים שטופלו בתרופת אינבו (placebo)    בשיעור של אחוזים בודדים. נמצא שרק בחצי אחוז יותר מהחולים שקיבלה הומירה הופסק הטיפול עקב תופעות לוואי.

 

מחקר       Premier      בדק 799 והשווה תגובה לטיפול בהומירה בצירוף עם מתוטרקסאט   למשך 104 שבועות של טיפול. המחקר  הראה שבצירוף מטוטרקסט הטיפול היה יעיל בהרבה מהטיפול בכל תרופה בנפרד.  שיפור ב 50% נמצא במטופלים בהומירה בלבד ב 45% המטופלים, לעומת 60% כששתי התרופות ניתנו ביחד. בפרט בלט ההבדל בנזק  למפרקים שנצפה בצילומי רנטגן, שהיה קטן לאין שיעור בשילוב שתי התרופות.   בטיפול במטוטרקסט בלבד נמצאו רק 35% מהחולים ללא כל ממצא רנטגני, לעומת 47% במטופלים עם הומירה בלבד, ו  61% במטופלים בשתי התרופות ביחד. 

 

מחקר    ReAct study הוא המחקר רב המשתתפים הגדול ביותר בהומירה – נערך 11 מדינות באירופה + אוסטרליה על 6610 חולים.  

כל המחקרים הללו הראו יעילות רבה של התרופה בטיפול בדלקת המפרקים.

במינון המומלץ היום של 40 מ"ג כל  אחת לשבועיים, ניצפה שיפור בדלקת המפרקים בשיעור של 70% בשליש מהמטופלים, ושיפור של 20% בשני שליש מהמטופלים.  שיעור זה מקביל לשיפור המתואר בתרופות כמו מתוטרקסט, אנברל או רמיקיד, והוא שיעור מצופה מתרופה המיועדת לטיפול במחלה כרונית בכלל.   כל המחקרים  הראו השפעה משמעותית על התקדמותה נזק בסחוס ובעצם סביב המפרקים המודלקים תחת טפול בהומירה. 

 

 

יעילות הטיפול משתפרת עם הזמן

עם הזמן נמצא שיעילות הומירה הייתה ניכרת יותר במעקב של 52 שבועות לעומת מצבם  24 שבועת מתחילת הטיפול.

 

FDA  אישרה את הומירה כתרופה בהתוייה של דלקת מפרים של ילדים על סמך מחקרו של  של Lovell  וחברין משנת 2007 .

המחקר כלל 171  ילדים  בגיל 4-17 שנה עם דלקת מפרקים עם ריבוי מפרקים (למעלה מ 5 מפרקים).  84 מהילדים המשיכו לקבל מתוטרקסט, ו- 87 לא קיבלו. המינון היה 24 מ"ג למ"ר משקל גוף אחת לשבועיים בזריקה תת עורית.  לאחר 16 שבועות, 133 חולים שהגיבו לטיפול חולקו באופן אקרעי לשתי קבוצות: האחת המשיכה טיפול בהומירה ושניה קבלה תרופת אינבו (פלצבו) – חומר תרופה ללא הומירה. החולים והרופאים המטפלים היו עיוורים למידע לאיזה קבוצה משתייך כל חולה.  החולים קיבלו 32 שבועות טיפול ומידת ההצלחה נבדקה בתום תקופה זו. בכ 71% מהחולים שלא קיבלו  תרופץ אינבו, התלקחה המחלה לעומת 43% מהחולים שקיבלו הומירה.   בקבוצת החולים שקיבלו גם מטוטרקסט, שיעור ההתלקחות היה 65% בקבוצת האינבו לעומת 35% בחולים שקיבלו הומירה + מתוטרקסט. תופעוטת לוואי היו מינימליות – זיהומים ב 4 מתוך קבוצת הטיפול ושניים מקבוצת האינבו.  תגובות קלות מקומיות כמו כאב במקום ההזרקה, דקירות, כאב ראש וצינון היו ב 65%  מהמטופלים.

 

 

 

נוגדנים בגוף נגד התרופה

 

אחת הבעיות בטיפול עם תרופות ביולוגיות היא שכיוון שלמעשה התרופה מזוהה על ידי הגוף כחלבון זר, הגוף מזהה את התרופה כפלישה של זיהום ויוצר כנגדה נוגדנים.  נמצא שב 5.5-12%  מהמטופלים נוצרו  נוגדים נגד התרופה.  נוגדנים אלו עלולים לגרום לירידה ביעילות הטיפול.  כאשר התרופה ניתנת ביחד עם מתוטרקסאט  יורד ייצור הנוגדנים אל מתחת ל 1%.  לפיכך רצוי לתת את התרופה בשילוב עם מטוטרקסט. 

היות והרכב הומירה  הוא של חלבונים הומאניים בלבד, אחוז החולים היוצרים נגדה נוגדנים הוא נמוך לעין שיעור מתרופות אנטי TNFα מקבילות (אנברל, רמיקיד). 

 

זיהומים נמצאו רק ב  4.8% מהמטופלים בהומירה לאחר תקופה של 2-4 שנים טיפול. 

החשש מזיהומים קשים בפרט שחפת נמצא נדיר בחולים שטופלו בהומירה, בשיעור של רבע אחוז באירופה, וחלקיקי אחוזים בארה"ב.   בעקבות ההנחיה לוודא שהחולים אינם נושאים שחפת רדומה, לא דווחו יותר מקרים של שחפת.

 

מחלות דה-מיאליניזציה – מחלות שבהם יש הרס של מעטפות סיבי העצב הגורמות לתופעות נוירולוגיות כדוגמת טרשת נפוצה -  תואר בכל התרופות נוגדות TNFα.  שכיחות תופעות אלו בהומירה אפסיות – עד כה תוארו 8 מקרים במהלך טיפול של 12.066 שנות חולים (מס' חולים מטופלים X מס שנות הטיפול בהומירה) ,   וכולם מבוגרים.

 

לאחרונה רשם FDA אזהרה ששימוש בתרופות ביולוגיות מסוג אנטי TNFα עלול להגביר הסיכון של התפתחות לימפומה. עד כה אין דיווח  על עלייה בשכיחות לימפומה לאחר תחילת טיפול בהומירה.

 

 

 

מבנה התרופה 

 

כל מעכבי TNFα בנויים משני רכיבים:

 

המרכיב הראשון זהה בכל התרופות, ותפקידו לקשור את התרופה אשר "נטרלה" TNF לקולטנים על גבי תאי המערכת החיסונית, אשר "בולעים" אותה ומפרקים אותה לגורמיה. 

מרכיב זה הוא הוא מקטע של הנוגדן האנושי: חלק מחלבון הנוגדנים הטבעיים בגוף, המכונה Fc fraction  והוא מופיע בצורה זהה בכל הנוגדנים שהגוף מייצר ולכן הוא חלבון הומאני אוניברסאלי שלא משתנה מנוגדן למשנהו. הנוגדן חצוי לשניים- את החלק המזהה הגורם הפולש לגוף נכרת והושאר רק החלק היודע לקשור את הנוגדן למעטפת תאי הדם (לימפוציטים) שהם תאי הדלקת.  

 

המרכיב השני 

 

החומר המזהה   TNFα וקושר אותו, ושונה בכל התרופות הביולגיות :

אנברל – חלבון דמוי הקולטן הטבעי  של TNFα המיוצר במעבדה באופן סינתטי

רמיקיד נוגדנים נגד TNFα שהופקו מעכברים 

הומירה  נוגדנים נגד TNFα שהופקו

 

  

 

תופעות הלוואי היותר שכיחות 

מלאות בבטן, כאבי שרירים, שיעול, צרידות, נוזלים באוזן תיכונה, גזים בבטן, סחרחורת, איבוד קול, כאבי גב או מותן, גודש באף או באוזן, כאב ורגישות סביב העיניים, נשימה מהירה ושטחית, נזלת,  צמרמורת, עיניים שקועות, צמא, נדודי שינה עור חם או מכווץ.    

תופעות לוואי לא שכיחות 

חום, אי שקט, חוסר ריכוז, עייפות עילפון, דיכאון, שינויים, במצב הרוח, חרדות, פצעים בעור לא מגלידים,דימום מאף או חניכיים, פגיעה בראיה, נפיחות בגפיים, שתן עכור, שברים בעצמות, שינויים בנקודות חן, גרד בעור, שינוי בצבע העור, פצעים בעור או בריריות הפה, שיעול דמי, נשימה רעשנית, הפחתה במתן שתן, תכיפות או דחיפות במתן שתן, נשירת שיער, כיווצי שרירים, הזעות ליליות, ירידה בלחץ הדם,  קצב לב לא סדיר, תחושת נימול בידיים או רגליים,  פריחה, פרכוסים, דיבור לא ברור, ריח רע מהפה,  ירידה בתיאבון, בחילות, ירידה במשקל,   קשיי בליעה, כאב גרון, צואה שחורה, נפיחות בבלוטות לימפה, נפיחות וריד הצוואר,   דימום ויסתי או הפרשות מנרתיק

 

אזהרת מינהל המזון והתרופות האמריקני 

כשלושים מקרים של סרטן אירעו בילדים המטופלים בתרופות נוגדות TNF בכל העולם  במהלך 10 השנים האחרונות.  מדובר בחולים המטופלים במקביל עם תרופות ציטוטוקסיות נוספות לדלקת מפרקים של ילדים מחלת קרון  ומחלות אוטו-אימוניו אחרות.  כמחצית מהמקרים היו עם לימפומות.  שכיחות סרטן בילדים הוא סביב 1:7000 ילדים.  הסיכוי לכן הוא שמתוך 200,000 ילדים 30 יחלו בסרטן ללא קשר לטיפול.  לא ידועים נתונים מתוך כמה ילדים    מטופלים נמצאו 30 מקרים אלו ולכן עדיין אין נתונים מובהקים על עליה בשכיחות מקרי סרטן בקרב המטופלים.  לאור זאת FDA  הוציא אזהרה בלבד. 

 

עד כה לא דווח אף מקרה בילדים הנוטלים הומירה